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悪性黒色腫のパラダイムチェンジとなるプライマリー第3相データ： オプジーボとの併用によるリラトリマブへの期待感

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英語原文サイト

本記事は英文ブログを日本語に翻訳再編集（一部追記を含む）したものです。本記事の正式言語は英語であり、その内容・解釈については英語が優先します。

 

LISETH PARRA
Analyst, Oncology, Clarivate

 

ブリストルのリラトリマブ/オプジーボ（抗LAG-3/PD-1）療法は、悪性黒色腫に対するオプジーボ/ヤーボイ（PD-1/CTLA-4）阻害剤併用療法のシェアに割って入る態勢を整えています。Drugs to Watch™シリーズの一環として、クラリベイトのオンコロジー専門家であるLiseth ParraとRachel Websterが、ASCO 2021で共有された新しいデータと、患者やライフサイエンス企業にとっての意味をレビューします。

 

2021年のASCO年次総会では、リンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）阻害剤とプログラム細胞死1（PD-1）阻害剤を併用することを目的とした新規の免疫チェックポイント阻害剤レジメンについて、説得力のある第3相試験結果が発表されました1。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社のリラトリマブ（抗LAG-3抗体）とオプジーボ（抗PD-1抗体）の併用療法は、切除不能または転移性の進行した悪性黒色腫に対する新たなフロントライン治療の選択肢として位置付けられることが期待されます。

2021年3月、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、第3相試験であるRELATIVITY-047試験が主要評価項目である無増悪生存期間を達成し、その結果、LAG-3/PD-1阻害剤併用療法が対照群であるオプジーボ単剤療法と比較して優れた臨床結果を得たことを発表しました2。RELATIVITY-047の一次データ解析結果は、2021年のASCOで発表されました1が、その結果は期待を裏切るものではありませんでした（表1）。

 

表1：2021年ASCO年次総会で発表された第3相KEYNOTE-564試験の主要データ2,3,6

Trial (identifier) / patient population and enrollment Trial design Select efficacy data Select safety data
  • Phase II/III RELATIVITY-047 (NCT03470922)
  • Previously untreated unresectable or metastatic melanoma; ECOG PS 0-1*
  • N = 714

 
  • Treatment arms:
  • Relatlimab (160 mg IV) + Opdivo (480 mg IV) – FDC Q4W vs. Opdivo (480 mg IV Q4W)
  • Primary endpoint: PFS by BICR
  • Secondary endpoints: OS, ORR by BICR, and biomarkers of response
  • Unique gated Phase II to III design: interim analysis to assess cumulative patient randomization and PFS by BICR – OS and ORR remain blinded
 Relatlimab plus Opdivo (n = 355) vs. Opdivo (n = 359)

Median follow-up: 13.2 months

  • Median PFS per BICR:
  • 10.1 vs. 4.6 months
  • HR: 0.75 (P = 0.005)
  • 1-yr PFS: 48% vs. 36%
  • Median PFS (LAG-3 > 1%): 12.6 months (n = 268) vs. 4.8 months (n = 269)
  • Median PFS (LAG-3 < 1%): 4.8 months (n = 87) vs. 2.8 months (n = 90)

 

 Relatlimab plus Opdivo (n = 355) vs. Opdivo (n = 359)

  • Any AE: 97% vs. 94%
  • Grade 3/4 AEs: 4 % vs. 33%
  • Grade 3/4 TRAEs: 19% vs. 10%
  • AEs leading to Tx discontinuation: 15% vs. 7%; pruritus (23%), fatigue (16-13%)
  • irAE hepatitis: 4 % vs. 1%
  • irAE hypothyroidism: 18 % vs. 14%

 
Note: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS, performance status; IV, intravenous; FDC, fixed-dose combination; PFS, progression-free survival; BICR, blinded independent central review; OS, overall survival; ORR, objective response rate; HR, hazard rate; AE, adverse event; TRAEs, treatment-related adverse events; irAEs, immune-related adverse events.

*Stratification factors included prespecified subgroups: LAG-3, PD-L1, BRAF, and AJCC v8 M stage.

出典: Journal of Clinical Oncology

 

RELATIVITY-047試験のデータの臨床的意義は？

  • RELATIVITY-047試験のデータでは、リラトリマブとオプジーボの固定用量併用療法が、オプジーボ単独療法と比較して無増悪生存期間を2倍以上に延長しました（それぞれ10.1カ月対4.6カ月）。
  • PFSの結果は、事前に規定されたサブグループや試験に含まれる層別化因子（LAG-3、PD-L1、BRAF、AJCC v8 Mステージなど）にかかわらず、すべてのサブセットの患者において、LAG-3/PD-1の二重遮断と抗PD-1の単剤療法が有利に作用しました1。
  • 本試験は、LAG-3経路とPD-1経路の二重阻害が相乗効果を発揮し、PD-1阻害剤の単剤投与に比べて臨床的に意味のある有効性の改善をもたらすというエビデンスを示した初めての臨床試験です。
  • RELATIVITY-047の安全性データでは、免疫チェックポイント阻害剤に典型的な有害事象が管理可能であり、二重療法の毒性プロファイルが良好であることが示されました1。重要なのは、リラトリマブとオプジーボの併用で観察された毒性は、PD-1/CTLA-4の二重阻害に特徴的な免疫関連の有害事象の発現よりも重度ではないようであり、このことは導入の際に重要な意味を持つと考えられます。

 

LAG-3/PD-1併用療法は、現在の治療法にどのような影響を与えるのでしょうか？

リラトリマブは、抗LAG-3次世代免疫チェックポイント阻害剤として、標準的な抗PD-1（オプジーボ）療法の補助として使用されることで、医療行為に大きな影響を与えることが期待されます。本併用療法は、RELATIVITY-047の良好な結果に基づき、悪性黒色腫の治療パラダイムを前進させることが期待されます。

悪性黒色腫の治療における併用療法は、治療成功のための高いハードルを設定していますが、抗LAG-3/PD-1併用療法は強力な競争相手になると期待しています。Head-toHeadのデータはありませんが、リラトリマブとオプジーボの併用療法は、ブリストル社のもう一つのデュアル免疫チェックポイント阻害剤であるオプジーボとヤーボイの併用療法と同等のPFSを示していると思われます（主要なCheckMate-067試験ではPFSの中央値が11.5カ月でした）3,4 しかし、市販されている抗PD-1/CTLA-4併用療法であるオプジーボとヤーボイの併用療法は、全生存期間（OS）の中央値が72.1カ月という驚異的な持続性を達成しています4。LAG-3/PD-1併用療法の全生存期間のデータはまだ成熟していないため、全生存期間のデータがないことがこの新しい併用療法の処方にどのような影響を与えるかはまだわかりません。

RELATIVITY-047の主要な臨床データに基づけば、全生存期間のデータがない場合でも、固定用量のリラトリマブとオプジーボの併用療法は、切除不能または転移性の悪性黒色腫に対する第一線の治療薬として規制当局の承認を確保できると期待しています。免疫チェックポイント阻害剤や標的治療薬の導入により、悪性黒色腫の生存率は大幅に改善され、現在、免疫療法では全生存期間の中央値が6年となっています3,4。最近、テセントリクとゼルボラフおよびコテリッチの併用療法が承認されましたが、その根拠となったIMspire150試験では、3剤併用療法の無増悪生存期間中央値が15.1ヵ月であったのに対し、ゼルボラフ単剤療法では10.6ヵ月であったことが示されています5。

さらに、リラトリマブとオプジーボの併用は、抗PD-1療法と抗PD-1/CTLA-4療法の両方と競合すると予想しています。とはいえ、臨床的な意思決定に役立てるためには、RELATIVITY-047のデータセットを完全に解析することが必要であり、特に、LAG-3/PD-1の阻害が最も効果的な特定の患者層を特定するためには、そのようなデータセットが必要となるでしょう。

 

今後の展望

リラトリマブとオプジーボの併用療法は、悪性黒色腫の治療法を拡大するエキサイティングな進歩です。また、LAG-3が新たな治療ターゲットとして注目され、他の適応症での抗LAG-3/PD-1併用療法の進展に道を開くという点で、広く腫瘍学的にも重要な進展と言えます。

 

RELATIVITY-047の全データは、ASCO 2021年次総会でのその他の進展とともに、Clarivate Malignant Melanoma Disease Landscape and Forecast™に掲載されます。本研究の詳細はこちら

 

References:

  1. Lipson EJ, et al. Relatlimab (RELA) plus nivolumab (NIVO) versus NIVO in first-line advanced melanoma: Primary Phase III results from RELATIVITY-047 (CA224-047). Journal of Clinical Oncology. 2021; 39: suppl 15; abstr 9503.
  2. Bristol Myers Squibb, press release, March 25, 2021.
  3. Larkin JM, et al. 5-year survival outcomes of the CheckMate-067 Phase 3 trial of nivolumab plus ipilimumab (NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma. Annals of Oncology. 2019; 30(5) mdz394.065.
  4. Wolchok JD, et al. CheckMate-067: 6.5-year outcomes in patients (pts) with advanced melanoma. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39: suppl 15; abstr 9506.
  5. Gutzmer R, et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, Phase 3 trial. Lancet. 2020; 395(10240): 1835-1844.